В статье мы обсудим безопасность пищевой добавки E407. Напоминаем, что в нашей компании вы можете купить сырье и ингредиенты только оптом. Узнайте нашу цену на каррагинан.

Каррагинаны: польза или вред?

Кратко о том, что будем обсуждать в статье:

Каррагинаны — сульфатированные гетерополисахариды красных водорослей, которые используются в пищевой промышленности в качестве загустителей и эмульгаторов (Е407). В литературе описаны как положительно, так и отрицательно влияющие на организм эффекты каррагинанов. В обзорной статье представлены сведения об экспериментах, в которых демонстрируется способность каррагинанов выступать в роли индукторов воспаления и канцерогенеза, а также описаны антиоксидантные, противовирусные и противоопухолевые эффекты каррагинанов. При анализе источников установлено, что свойства каррагиананов зависят преимущественно от типа и молекулярной массы макромолекул. Противоречивые данные о токсическом действии каррагинанов, полученные в опытах in vivo и in vitro, указывают на необходимость осторожной трактовки результатов опытов, демонстрирующих безопасность добавки Е407, и обуславливают недопустимость слепого переноса результатов in vitro исследований биобезопасности каррагинанов на человека.

А теперь подробнее о пользе и вреде каррагинанов:

Каррагинаны представляют собой полисахариды, полученные из некоторых видов красных водорослей. Структурными единицами данных биополимеров являются моносахариды D-галактоза и 3,6-ангидрогалактоза, которые связаны а-1,3 и Р-1,4-гликозидными связями. Каррагинаны содержат примерно от 15% до 40% остатков серной кислоты и имеют среднюю молекулярную массу более 100 кДа. Выделяют несколько типов каррагинанов: X, к, I, е, ц, которые содержат от 22 до 35% остатков серной кислоты [1, 2]. В пищевой промышленности активно используются лишь три вида каррагинана: X, к, I [2]. При этом они не имеют пищевой ценности, используются в качестве гелеобразователей, загустителей и для улучшения текстуры продуктов. Каррагинаны известны как пищевая добавка Е 407, и основной сферой их применения является молочное, кондитерское и мясное производство [3]. В 2015 г. комитет экспертов по пищевым добавкам ВОЗ (JECFA) сделал заключение о допустимости употребления каррагинана даже в детском возрасте — «Использование каррагинана в детской формуле или формуле для специальных медицинских целей при концентрациях до 1000 мг/л не вызывает беспокойства» [4]. Подобные данные появляются на фоне все возрастающей обеспокоенности мирового сообщества в отношении безопасности применения каррагинана. Данные о небезопасности перорального употребления каррагинана стали появляться еще в 60-х годах прошлого века [2, 5]. В многочисленных опытах на животных продемонстрирована способность всех трех коммерчески значимых типов каррагинана вызывать воспаление различных отделов желудочно-кишечного тракта — от слабой и умеренной интенсивности до тяжелого язвенно-некротического процесса [5-10].

Установлено, что хроническое каррагинан-индуцированное воспаление желудочно-кишечного тракта характеризуется развитием окислительного стресса, эндотелиальной дисфункцией в сосудах кишечника, активацией апоптоза и пролиферации эпителия кишечника, интенсивным синтезом провоспалительных цитокинов, активацией процессов неоангиогенеза в кишечнике и т.д. [9, 11-15]. Гистологические изменения, связанные с воздействием перорально употребленного каррагинана, выявленные при проведении эксперимента на животных, включают повреждение слизистой оболочки кишечника, характерные для острого, подострого и хронического воспалительного процесса, наличие абсцессов; деформацию слизистых желез, изъязвление слизистой оболочки, а также гиперпластические изменения железистого эпителия [7, 9, 10, 16].

На протяжение многих лет в экспериментальной медицине используется модель карраги-нан-индуцированного воспаления лап крыс, которая представляет собой классическую модель формирования отека и гипералгезии и активно применяется при оценки эффективности новых нестероидных противовоспалительных препаратов. Воспаление моделируется путем инъекции 100 мкл 1% ^-каррагинана, разведенного в физиологическом растворе, в заднюю лапу животного

[17]. Внутрибрюшинное введение 1% раствора каррагинана приводит к развитию перитонита у мышей [18, 19]. Инъекция 0,02 мл 1% раствора каррагинана в коленный сустав приводит к развитию артрита [20, 21]. Zeng F. et al установили, что при инъекции 3% раствора ^-каррагинана непосредственно в простату развивается простатит [22]. Также известны модели каррагинан-инду-цированного плеврита [23] и каррагинан-индуци-рованного воспаления головного мозга у мышей, вызванного введением каррагинана в желудочки мозга [24].

Таким образом, введения растворов карра-гинана разной концентрации (от одно- до трехпроцентных растворов) приводит к развитию воспалительного процесса в зоне введения. При моделировании воспаления наиболее часто используется ^-каррагинан. Острое каррагинан-индуцированное воспаление характеризуется отеком, гипералгезией, экстравазацией нейтро-филов, а его интенсивность имеет ярко выраженный дозозависимый характер [5].

Однако в последние годы отмечается отчетливая тенденция к увеличению количества публикаций, демонстрирующих наличие у кар-рагинанов положительных эффектов. Например, Yuan H. et al. продемонстрировали, что олигоса-хариды к-каррагинана и их модифицированные производные (дополнительно сульфатированные и ацетилированные) обладают антиоксидантной активностью при постановке эксперимента как in vivo, так и in vitro [25]. Схожие результаты удалось получить группе исследователей под руководством Sun Y. — авторы подтвердили наличие антиоксидантых свойств продуктов гидролиза к-каррагинана [26]. При этом антиоксидантная активность к-каррагинановых олигосахаридов зависит от степени полимеризации, содержания редуцирующих сахаров и сульфатных групп. Abad L.V. et al. изучали антиоксидантные свойства каррагинанов, подвергшихся действию гамма-излучения. Установлено, что антиоксидант-ная активность зависит от типа каррагинана, максимально она выражена у к-каррагинана и снижается в ряду к-t-X. Авторы объясняют анти-оксидантые эффекты данной пищевой добавки, главным образом, деполимеризацией каррагина-нов с соответствующим увеличением содержания редуцирующих сахаров, однако отмечая, что антиоксидантные свойства полученных олигоме-ров каррагинана были ниже, чем у аскорбиновой кислоты [27]. Алкогольные экстракты продуктов гидролиза каррагинана (под действием излучения) с молекулярной массой 2300-5000 Да также обладают антиоксидантной активностью. Установлено, что максимальные антиоксидантные свойства характерны для фракций к-каррагинана с молекулярной массой до 2кДа [28].

Проанализировав результаты работ, посвященных изучению антиоксидантных эффектов каррагинана, мы отметили, что антиокси-дантными свойствами обладают не интактные высокомолекулярные молекулы каррагинанов, которые используется в пищевой промышленности, а низкомолекулярные продукты гидролиза, преимущественно к-каррагинана. В то же время известно, что недеградированный пищевой кар-рагинан имеет молекулярную массу 200-400 кДа [29], а молекулярная масса деградированного каррагинана, который может образовываться из пищевого каррагинана путем неферментативного кислотного гидролиза в желудке, не опускается ниже 20 кДа [5]. Таким образом, антиокси-дантные свойства характерны для фрагментов к-каррагинана, которые не поступают в организм с продуктами питания и не образуются в желудочно-кишечном тракте в желудке под действием соляной кислоты или бактериальной деградации в толстом кишечнике.

Первые данные о противовирусных эффектах каррагинанов появились 30 лет назад. González ME et al. в опытах in vitro продемонстрировали способность данных сульфатирован-ных полисахаридов предотвращать разрушение клеточного монослоя вирусом простого герпеса — 1 (HSV-1) в дозе 5 мкг/мл [30]. По мнению авторов, каррагинан ингибирует репликацию вируса на стадии между проникновением в клетку и синтезом поздних белков. В дальнейшем появились публикации, демонстрирующие, что к-, i-, и Х-каррагинаны способны тормозить репликацию различных вирусов [31-33]. Интересно отметить, что антивирусное действие каррагинанов разнится в зависимости от вида биополимера. Установлено, что каррагинаны способны инги-бировать заражение вирусом папилломы человека (ВПЧ), и в отношении данного вируса активность Х- и к-каррагинанов значительно уступает i-каррагинану [34]. i-каррагинан также обладает максимальной активностью в отношении инги-бирования репликации возбудителей лихорадки денге, по сравнению с другими разновидностями каррагинана [33]. Помимо типа каррагинана, на антивирусную активность также влияет молекулярная масса гетерополисахарида. Ji J. et al. отмечают, что низкомолекулярные каррагинановые олигосахариды легче контактируют с вирусами и обладают более высокой биодоступностью и биологической активностью [35]. i-каррагинан также максимально эффективен в отношении ринови-русов [36].

Анализируя исследования, посвященные противовирусному действию каррагинанов, мы обратили внимание, что большинство исследований проведены in vitro на монокультуре клеток. При этом авторы заявляют, что каррагинан не оказывал токсического воздействия. Однако известно, что каррагинаны способны активировать макрофаги, индуцировать генерацию про-воспалительных цитокинов и активных форм кислорода клетками иммунной системы [5, 19, 37, 38]. Таким образом, опыты in vitro с культурами неиммуннокомпетентных клеток не позволяют сделать достоверных выводов об отсутствии токсического воздействия каррагинанов и к сообщениям о безопасности применения данных пищевых добавок в качестве противовирусных препаратов следует относиться с осторожностью.

Известно, что некоторые представители каррагинанов обладают противоопухолемым действием, в основном за счет антивирусных, ан-тиоксидантных и иммуномодулирующих свойств [39-41]. В частности, Prasedya ES et al. в опыте in vitro продемонстрировали наличие цитотокси-ческого действие Х- и к-каррагинанов в дозировке 250-2500 мкг/мл в отношении клеток линии HeLa [41]. Luo M. et al. обнаружили, что внутри-опухолевое введение Х-каррагинана у мышей с меланомой B16-F10 приводит к достоверному снижению объема опухоли.

Авторы отмечают, что действие каррагинана проявлялось только в опытах in vivo. При инкубации Х-каррагинана с опухолевыми клетками не было обнаружено прямого цитотоксического действия, что позволило авторам сделать вывод о влиянии каррагинана на микроокружение опухоли и подтвердить данный вывод экспериментально, обнаружив значительную миграцию макрофагов и дендритных клеток в зону введения каррагинана и увеличенную продукцию ФНО-а макрофагами [42]. При проведении экспериментов на животных обнаружено также противоопухолевое действие олигоса-харидов к-каррагинана и низкомолекулярного Х-каррагинана, полученного из Chondrus ocellatus [43, 44], что еще раз подтверждает наличие положительных эффектов исключительно у низкомо-лекулярных фрагментов каррагинанов и перспективность изучения противоопухолевого действия именно олигосахаридов каррагинанов.

Заключение

Таким образом, несмотря на то, что каррагинан считался безопасной пищевой добавкой на протяжении многих десятилетий и продолжает считаться таковой, что имеются многочисленные экспериментально подтвержденные данные о противоопухолевых, антиоксидантных и противовирусных эффектах, в основном, низкомолекулярных олигосахаридов каррагинана, а также данные об отсутствии токсического действия кар-рагинана, мы полагаем, что отношение к карра-гинану как к нетоксичному соединению должно быть пересмотрено ввиду многочисленных опытов in vivo, демонстрирующих токсичность Е407. Мы считаем недопустимым автоматический перенос данных in vitro исследований на человека и теоретическую возможность трактовки работ на культуре клеток (как правило, на монокультуре) для оценки степени риска употребления каррагинана человеком.

Авторы:

ТКАЧЕНКО А.С., НАКОНЕЧНАЯ О.А., ГОРБАЧ Т.В., ТКАЧЕНКО М.А.

Вестник ВГМУ. — 2018. — Том 17, №1. — С. 7-13.

Литература

1. Manuhara, G. J. Extraction and characterization of refined k-carrageenan of red algae [Kappaphycus Alvarezii (Doty ex p.c. Silva, 1996)] originated from karimun jawa islands / G. J. Manuhara, D. Praseptiangga, R. A. Riyanto // Aquatic Procedia. — 2016 Aug. — Vol. 7. — P. 106-111.

2. Necas, J. Carrageenan: a review / J. Necas, L. Bartosikova // Veterinarni Medicina. — 2013. — Vol. 58, N 4. — P. 187-205.

3. Tailoring kappa/iota-hybrid carrageenan from Mastocarpus stellatus with desired gel quality through pre-extraction alkali treatment / G. Azevedo [et al.] // Food Hydrocoll. — 2013 May. — Vol. 31, N 1. — P. 94-102.

4. Safety evaluation of certain food additives [Electronic resource] : WHO Food Additives Series: 70 : Prepared by the Seventy-ninth meeting of the Joint FAO/WHO Expert Committee on Food Additives (JECFA). — Geneva : World Health Organization, 2015. — Mode of access: http://apps. who.int/iris/bitstream/10665/171781/3/9789240693982_ eng.pdf. — Date of access: 11.11.2017.

5. Tobacman, J. K. Review of harmful gastrointestinal effects of carrageenan in animal experiments / J. K. Tobacman // Environ. Health Perspect. — 2001 Oct. — Vol. 109, N 10. — P. 983-994.

6. Споаб моделювання хротчного гастроентероколпу : пат. 97322 Украша, МПК G 09 B 23/28 / 1ваненко Т. О., Коробчанський В. О., Губша-Вакулик Г. I., Горбач Т. В., Колоусова Н. Г ; заявник i власник патенту Харкв. нац. мед. ун-т. — № a201014510 ; заявл. 06.12.10 ; опубл. 25.01.12, Бюл. № 2.

7. Губина-Вакулик, Г. А. Морфологическое состояние тон-

кого кишечника при длительном употреблении пищевой добавки каррагинан / Г. А. Губина-Вакулик, А. С. Тка-ченко, М. А. Орлова // Вюн. проблем бюлоги i медицини.

— 2014. — Т. 3, вип. 2. — С. 252-257.

8. Effects of lambda-carrageenan induced experimental enterocolitis on splenocyte function and nitric oxide production / V E. Pricolo [et al.] // J. Surg. Res. — 1996 Nov.

— Vol. 66, N 1. — P. 6-11.

9. Damage and regeneration of small intestinal enterocytes under the influence of carrageenan induces chronic enteritis / G. I. Gubina-Vakyulyk [et al.] // Comp. Clin. Path. — 2015 Nov. — Vol. 24, N 6. — P. 1473-1477.

10. Watt, J. Experimental ulcerative disease of the colon in animals / J. Watt, R. Marcus // Gut. — 1973 Jun. — Vol. 14, N 6. — P. 506-510.

11. Ткаченко, А. С. Уровень VEGF и ФНО-а при хроническом каррагенан-индуцированном гастроэнтероколите / А. С. Ткаченко // Вюн. проблем бюлоги i медицини. -2013. — Т. 2, вип. 3.- С. 231-234.

12. Ткаченко, А. С. Стан прооксидантно-антиоксидантно! системи при хрошчному експериментальному гастроентероколт / А. С. Ткаченко, В. Г. Гопкалов // Вюн. проблем бюлоги i медицини. — 2014. — Т. 1, вип. 1. — С. 194-199.

13. Ткаченко, А. С. Апоптоз энтероцитов при хроническом каррагинан-индуцированном гастроэнтероколите: исследование методом флуоресцентных зондов / А. С. Ткаченко, Е. М. Корниенко, Е. А. Посохов // Вюн. Харкв. нац. ун-ту iм. В. Н. Каразша. Сер. Бюлопя. — 2016. — Вип. 26. — С. 179-186.

14. Жуков, В. И. Уровень фактора некроза опухолей альфа и активность матриксной металлопротеиназы-2 при хроническом каррагенан-индуцированном гастроэнтероко-лите / В. И. Жуков, А. С. Ткаченко // Науч. вед. БелГУ. Сер. Медицина. Фармация. — 2014. — № 18, вып. 27. — C. 150-153.

15. Жуков, В. И. Система перекисного окисления липидов и активность апоптоза при экспериментальном хроническом гастроэнтероколите / В. И. Жуков, А. С. Ткаченко // Науч. вед. БелГУ Сер. Медицина. Фармация. — 2013. — № 18, вып. 23. — С. 138-141.

16. Martino, J. V. The role of carrageenan and carboxymethylcellulose in the development of intestinal inflammation / J. V Martino, J. Van Limbergen, L. E. Cahill // Front Pediatr. — 2017 May. — Vol. 5. — P. 96.

17. Pharmacology of a selective cyclooxygenase-2 inhibitor, L-745,337: a novel nonsteroidal anti-inflammatory agent with an ulcerogenic sparing effect in rat and nonhuman primate stomach / C. C. Chan [et al.] // J. Pharmacol. Exp. Ther. — 1995 Sep. — Vol. 274, N 3. — P. 1531-1537.

18. Inhibition of carrageenan-induced acute inflammation in mice by oral administration of anthocyanin mixture from wild mulberry and cyanidin-3-glucoside / N. M. Hassimotto [et al.] // Biomed. Res. Int. — 2013. — Vol. 2013. — P. 146716.

19. Carrageenan-induced inflammation promotes ROS generation and neutrophil extracellular trap formation in a mouse model of peritonitis / C. R. Barth [et al.] // Eur. J. Immunol. — 2016 Apr. — Vol. 46, N 4. — P. 964-970.

20. Carrageenan-induced arthritis in the rat / P. Hansra [et al.] // Inflammation. — 2000 Apr. — Vol. 24, N 2. — P. 141-155.

21. Chamberland, D. L. Photoacoustic tomography of carrageenan-induced arthritis in a rat model / D. L.

Chamberland, X. Wang, B. J. Roessler // J. Biomed. Opt. -2008 Jan-Feb. — Vol. 13, N 1. — P. 011005.

22. Development and validation of an animal model of prostate inflammation-induced chronic pelvic pain: evaluating from inflammation of the prostate to pain behavioral modifications / F. Zeng [et al.] // PLoS One. — 2014 May. — Vol. 9, N 5. — P. e96824.

23. Anti-inflammation effects of corn silk in a rat model of carrageenin-induced pleurisy / G. Q. Wang [et al.] // Inflammation. — 2012 Jun. — Vol. 35, N 3. — P. 822-827.

24. Gamache, D. A. Carrageenan-induced brain inflammation. Characterization of the model / D. A. Gamache, J. T. Povlishock, E. F. Ellis // J. Neurosurg. — 1986 Nov. — Vol. 65, N 5. — P. 679-685.

25. Antioxidant activity and cytoprotective effect of kappa-carrageenan oligosaccharides and their different derivatives / H. Yuan [et al.] // Bioorg. Med. Chem. Lett. — 2006 Mar.

— Vol. 16, N 5. — P. 1329-1334.

26. Structural characterization and antioxidant activities of K-carrageenan oligosaccharides degraded by different methods / Y. Sun [et al.] // Food. Chem. — 2015 Jul. — Vol. 178. — P. 311-318.

27. Antioxidant activity potential of gamma irradiated carrageenan / L. V Abad [et al.] // Appl. Radiat. Isot. — 2013 Sep. — Vol. 79. — P. 73-79.

28. Relleve, L. Characterization and antioxidant properties of alcoholic extracts from gamma irradiated K-carrageenan / L. Relleve, L. Abad // Radiat. Phys. Chem. — 2015 Jul. — Vol. 112. — P. 40-48.

29. Weiner, M. L. Food additive carrageenan: Part II: a critical review of carrageenan in vivo safety studies / M. L. Weiner // Crit. Rev. Toxicol. — 2014 Mar. — Vol. 44, N 3. — P. 244-269.

30. González, M. E. Polysaccharides as antiviral agents: antiviral activity of carrageenan / M. E. González, B. Alarcón, L. Carrasco // Antimicrob. Agents Chemother. — 1987 Sep. -Vol. 31, N 9. — P. 1388-1393.

31. Prevention of human enterovirus 71 infection by kappa carrageenan / Y. H. Chiu [et al.] // Antiviral. Res. — 2012 Aug.

— Vol. 95, N 2. — P. 128-134.

32. Iota-carrageenan is a potent inhibitor of influenza A virus infection / A. Leibbrandt [et al.] // PLoS One. — 2010 Dec. -Vol. 5, N 12. — P. e14320.

33. Differential inhibition of dengue virus infection in mammalian and mosquito cells by iota-carrageenan / L. B. Talarico [et al.] // J. Gen. Virol. — 2011 Jun. — Vol. 92, pt.

6. — P. 1332-1342.

34. Carrageenan is a potent inhibitor of papillomavirus infection / C. B. Buck [et al.] // PLoS Pathog. — 2006 Jul. — Vol. 2, N

7. — P. e69.

35. Bio-function summary of marine oligosaccharides / J. Ji [et al.] // Int. J. Biol. — 2011. — Vol. 3, N 1. — P. 74-86.

36. Iota-Carrageenan is a potent inhibitor of rhinovirus infection / A. Grassauer [et al.] // Virol. J. — 2008. — Vol. 5. — P. 107.

37. Pimaradienoic acid inhibits carrageenan-induced inflammatory leukocyte recruitment and edema in mice: inhibition of oxidative stress, nitric oxide and cytokine production / S. S. Mizokami [et al.] // PLoS One. — 2016 Feb.

— Vol. 11, N 2. — P. e0149656.

38. Carrageenan activates monocytes via type-specific binding with interleukin-8: an implication for design of immuno-active biomaterials / W. I. Chan [et al.] // Biomater. Sci. -2017 Feb. — Vol. 5, N 3. — P. 403-407.

39. Anticancer and cancer preventive properties of marine polysaccharides: some results and prospects / S. N. Fedorov [et al.] // Mar. Drugs. — 2013 Dec. — Vol. 11, N 12. — P. 48764901.

40. Preparation and in vivo antitumor activity of kappa-carrageenan oligosaccharides / X. Hu [et al.] // Pharm. Biol.

— 2006. — Vol. 44. — P. 646-650.

41. Carrageenan delays cell cycle progression in human cancer cells in vitro demonstrated by FUCCI imaging / E. S. Prasedya [et al.] // BMC Complement Altern Med. — 2016 Aug. — Vol. 16. — P. 270.

42. Antitumor and adjuvant activity of X-carrageenan by stimulating immune response in cancer immunotherapy / M. Luo [et al.] // Sci. Rep. — 2015 Jun. — Vol. 5. — P. 11062.

43. In vivo growth-inhibition of S180 tumor by mixture of 5-Fu and low molecular lambda-carrageenan from Chondrus ocellatus / G. Zhou [et al.] // Pharmacol. Res. — 2005 Feb. -Vol. 51, N 2. — P. 153-157.

44. Immunomodulation and antitumor activity of kappa-carrageenan oligosaccharides / H. Yuan [et al.] // Cancer. Lett. — 2006 Nov. — Vol. 243, N 2. — P. 228-234.